Keynote spreker en emeritus hoogleraar Nick Craddock van de Universiteit van Cardiff presenteerde de verrassende bevinding over de grote genetische gelijkenis tussen een bipolaire stoornis en schizofrenie. Genoom Wide Association Studies (GWAS), waarin het DNA van grote groepen patiënten wordt vergeleken met het DNA van grote groepen controlepersonen, hebben frequent voorkomende genetische varianten aangetoond die zowel het risico op schizofrenie als het risico op een bipolaire stoornis verhogen. ‘Een deel van deze gemeenschappelijke risicogenen reguleert het transport van ionen in de calciumkanalen,’ vertelt Craddock. ‘Op basis van deze kennis kunnen we gericht nieuwe medicijnen ontwikkelen en krijgen we meer inzicht in comorbiditeit. Zo hebben zowel patiënten met een bipolaire stoornis als patiënten met schizofrenie een hoger risico op hartritmestoornissen, omdat in het brein en het hart dezelfde type calciumkanalen voorkomen.’
Hoewel de rol van erfelijke factoren bij schizofrenie (80%) en de bipolaire stoornis (85%) ongeveer even groot is, wijst Craddock op een belangrijk verschil. Waar het risico op een bipolaire stoornis alleen samenhangt met frequent voorkomende polygenetische variatie, spelen bij schizofrenie ook zeldzame genetische varianten een rol. Met de depressieve stoornis deelt de bipolaire stoornis slechts enkele risicogenen. Genetisch gezien lijkt de depressieve stoornis vooral op de persoonlijkheidstrek neuroticisme, waarmee de bipolaire stoornis op haar beurt helemaal geen genetische verwantschap vertoont. ‘De indeling in de DSM of de ICD komt dus niet overeen met de genetische etiologie,’ concludeert Craddock.
Cognitief functioneren
Tijdens een symposium over de bipolaire stoornis wordt opnieuw duidelijk dat de overeenkomst tussen de bipolaire stoornis en schizofrenie groter is dan Emiel Kraepelin ruim honderd jaar geleden vermoedde. ‘Kraepelin onderscheidde dementia praecox (schizofrenie) van de manisch-depressieve psychose omdat alleen dementia praecox een cognitieve ziekte zou zijn,’ zegt hoogleraar Katherine Burdick uit New York. ‘Pas recent weten we dat Kraepelin zich vergiste. Al na de eerste episode verslechtert ook bij mensen met een bipolaire stoornis het cognitief functioneren.’ Gemiddeld scoren mensen met een bipolaire stoornis één standaarddeviatie en mensen met schizofrenie twee standaarddeviaties onder het gemiddelde op de verschillende domeinen van cognitief functioneren (werkgeheugen, aandacht, verwerkingssnelheid, sociale cognitie etc.). Binnen de groep met een bipolaire stoornis bestaan echter grote verschillen. Een deel van de bipolaire groep scoort vergelijkbaar met de schizofreniegroep; bij hen is het cognitief functioneren globaal aangetast. Maar het functioneren kan ook selectief zijn aangetast, of zelfs intact zijn. ‘In de eerste twaalf maanden na een episode is er herstel tot het oude niveau mogelijk,’ legt Burdick uit, ‘maar dat herstel wordt verstoord door middelenmisbruik of door een nieuwe episode. Daarom is het voorkómen van nieuwe episodes zo belangrijk.’
In het algemeen geldt: hoe meer episodes, hoe slechter het cognitief functioneren, en hoe meer beperkingen iemand ondervindt op het sociale en beroepsmatige vlak. ‘Een substantieel deel van de patiënten met een bipolaire stoornis is zelfs niet in staat om zelfstandig te wonen,’ licht Burdick toe.
‘Medicijnen om het cognitief functioneren positief te beinvloeden, zijn nog in ontwikkeling,’ zegt de Canadese hoogleraar Lakshmi Yatham. ‘Lurasidone lijkt een veelbelovende kandidaat, maar moet eerst nog verder worden onderzocht.’ Tot die tijd kan functionele remediatietherapie uitkomst bieden. Hier leren patiënten om hun cognitieve beperkingen te compenseren met zowel externe (notitieblokje) als interne hulpmiddelen (aandacht).
Zes risicogenen voor depressie
Samen met ruim negenhonderd andere onderzoekers is hoogleraar Cathryn Lewis uit Londen betrokken bij het grootste biologische experiment in de psychiatrie: de database van het Psychiatric Genomics Consortium. Dankzij deze databank is nu eindelijk iets bekend over de genetische achtergrond van depressies. ‘In vergelijking met schizofrenie is de rol van erfelijke factoren bij de depressieve stoornis een stuk kleiner: 30% bij mannen en 40% bij vrouwen. Daarom is er een zeer grote steekproef nodig om risicogenen voor depressies te ontdekken,’ legt Lewis uit. Pas toen de gegevens van 52.000 cases en 112.200 controlepersonen, afkomstig uit 34 studies, werden samengevoegd, was de statistische toets voldoende krachtig om zes risicogenen te identificeren. Ter vergelijking: bij schizofrenie waren 36.000 cases al voldoende voor meer dan honderd hits. Biologisch gezien is het aannemelijk dat de zes geidentificeerde genen een rol spelen bij de depressieve stoornis. Zo is van gen LRFN5 op chromosoom 14 bekend dat het betrokken is bij synaptische activiteit en lijkt ook gen NEGR1 (Neuronal Growth Regulator) op chromosoom 1 een logische kandidaat. Maar er blijft nog genoeg te ontdekken over: de Polygenetische Risico Score (PRS), iemands somscore op de zes genen, verklaart slechts 5% van de variantie in depressiviteit.
Het alsmaar ophogen van de steekproef is één manier om de genetische achtergrond van depressies beter te doorgronden. Een andere mogelijkheid is om de steekproef homogener te maken. Voor deze laatste aanpak koos Yuri Milaneschi, die als onderzoeker werkzaam is op het EMGO Instituut in Amsterdam. Binnen de Nederlandse Studie naar Depressie en Angst (NESDA), een cohortstudie waarin ruim negenhonderd patiënten zes jaar worden gevolgd, onderscheidde Milaneschi drie groepen depressieve patiënten. Patiënten met een typische depressie hadden last van een verminderde eetlust en verloren gewicht, terwijl patiënten met een atypische depressie juist in gewicht toenamen en last kregen van ontstekingen. De groep die geen gewichtsverandering liet zien had over het geheel genomen de minste symptomen. Zoals Milaneschi verwachtte, had iedere groep zijn eigen genetische handtekening. De groep die gewicht verloor vertoonde de grootste genetische gelijkenis met andere psychiatrische ziektebeelden, waaronder de bipolaire stoornis, terwijl mensen die in gewicht toenamen, juist genen deelden met obese mensen.
Één en één is twee
Behalve risicogenen zijn er ook omgevingsinvloeden, zoals seksueel of fysiek misbruik, die de kwetsbaarheid voor depressie vergroten. Tellen genetische en omgevingsinvloeden bij elkaar op, of versterken zij elkaar? ‘Een van de eerste studies, het bekende onderzoek van Caspi uit 2003, liet een sterk interactie-effect zien. Alleen mensen met een bepaalde variant van het serotoninetransportergen ondervonden negatieve gevolgen van de trauma’s uit hun jeugd,’ vertelt hoogleraar Brenda Penninx van het µ¢¸-Instituut in Amsterdam. Zelf wist Penninx dit interactie-effect te repliceren in de NESDA -steekproef. Als maat voor genetische kwetsbaarheid nam ze de polygenetische risicoscore (PRS) voor depressie, een veel nauwkeuriger maat dan Caspi destijds had gebruikt. Penninx vond een sterk verband tussen de PRS-score van de mensen die als kind zwaar waren getraumatiseerd en de ernst van hun depressie: hoe hoger de PRS-score, hoe ernstiger de depressie. Bij mensen die niet, respectievelijk licht, waren getraumatiseerd was er geen, respectievelijk een zwak, verband tussen de PRS-score en de mate van depressiviteit.
De kwestie leek opgelost tot in een groot Engels onderzoek een omgekeerd interactie-effect werd gerapporteerd. Uiteindelijk gaf de dataset van het Psychiatric Genomics Consortium uitsluitsel. In tegenstelling tot wat lang werd gedacht, versterken erfelijke kwetsbaarheid en omgevingsinvloeden elkaar niet. ‘Eén en één is dus gewoon twee,’ concludeert Penninx. ‘En dat is goed nieuws. Het betekent dat mensen met een genetische kwetsbaarheid voor een depressie, een bipolaire stoornis of schizofrenie niet sterker lijden onder een trauma dan mensen zonder deze genetische kwetsbaarheid.’
Twee Peters
Bij somatische ziekten zoals diabetes is het al sinds de jaren zestig gebruikelijk om patiënten zoveel mogelijk de regie over hun eigen ziekte te geven. Ook bij psychische aandoeningen gebeurt dat steeds meer. Onderzoek onder patiënten die hersteld zijn van een ernstige depressie, leert dat zij tijdens hun ziekte maar liefst vijftig verschillende strategieën gebruiken. ‘Veel strategieën hebben te maken met het aannemen van een actieve houding tegenover de depressie,’ vertelt onderzoeker Roos van Grieken van het AMC. ‘Het afmaken van een behandeling wordt als de meest nuttige strategie ervaren, en ook het accepteren van een depressie als een ziekte scoort hoge ogen.’ Een tweede groep strategieën heeft betrekking op sociaal en fysiek actief blijven, een derde op het zorgen voor een goede dagelijkse routine.
Het verhaal van ervaringsdeskundige Peter Oostelbos, die al sinds zijn elfde last heft van recidiverende depressies, sluit hier naadloos op aan. Tien jaar geleden realiseerde Oostelbos zich dat hij een keus had. Hij kon blijven hangen in de comfortabele slachtofferrol of hij kon proberen om beter voor zichzelf te gaan zorgen. Met hulp van zijn vrouw en vrienden lukte het Oostelbos na veertig jaar eindelijk om meer verantwoordelijkheid te gaan nemen voor zijn ziekte en zijn ziekte te accepteren als iets wat bij hem hoort. ‘Vroeger waren er twee Peters. De niet-depressieve Peter, die normaal kon functioneren als echtgenoot en meubelmaker, en de depressieve Peter, die volledig samenviel met zijn depressie,’ vertelt Oostelbos. ‘Nu is er nog maar één Peter. Nog steeds heb ik last van depressies, maar inmiddels vertrouw ik erop dat ze altijd weer voorbij gaan.’
