Ik houd me bezig met de invloed van genen op het ontwikkelen van een psychiatrische aandoening zoals ADHD. Toen ik begon, deden we onderzoek bij zo’n honderd patiënten en honderd gezonde proefpersonen als controlegroep. We vonden geen opvallende genetische verschillen tussen mensen met ADHD en mensen zonder, we moesten het groter aanpakken.
Samen met Jan Buitelaar, destijds hoogleraar Psychiatrie en Kinder- en Jeugdpsychiatrie en mijn leidinggevende, zat ik in een telefonische conferentie met een grote groep vooraanstaande ADHD- onderzoekers. Samen vormden we IMAGE, een netwerk van onderzoeksgroepen uit acht verschillende landen. Tijdens dat overleg werd de geneticawerkgroep van dat consortium gevormd. Ik zat niet met Buitelaar in dezelfde ruimte, en opeens, zonder met mij te overleggen of me voor te bereiden, zei hij dat ik zitting in die commissie kon nemen. Ik schrok enorm, ik was introvert en vond het doodeng. Hoe ik op die mededeling gereageerd heb, weet ik niet meer, waarschijnlijk heb ik iets gemompeld. Weigeren was geen optie. En zo raakte ik betrokken bij het begin van het internationaal genoomonderzoek naar ADHD. Samen hadden we nu meer dan duizend deelnemers met wie we onderzoek konden doen.
Ik weet nog dat ik dacht: en nu vinden we snel alle genen voor ADHD en moet ik weer een ander onderzoeksveld zoeken. Maar al snel werd duidelijk dat daarvan geen sprake was. Ook in dit grote onderzoek vonden we helemaal niets. Het was ergens in 2008 dat ik de gegevens bekeek. Het was heel teleurstellend, maar toch wist ik dat we op de goede weg zaten. Want met een klein consortium zouden we het nooit redden, integendeel, we moesten nog veel groter worden.
Op ons jaarlijkse congres, het World Congress of Psychiatric Genetics, hoorde ik dat de consortia die aan depressie en schizofrenie werkten, met hetzelfde probleem kampten: onderzoek van enkele duizend deelnemers leverde niets op. Een deel van de wetenschappers raakte ontmoedigd. Maar ik – en velen met mij – niet en ons consortium sloot zich aan bij een andere groep, het Psychiatric Genomics Consortium.
Ook op het gebied van somatische ziekten, zoals diabetes en cardiovasculaire ziekten, kwam er niets uit vergelijkbaar onderzoek. Een bijkomend probleem was dat het steeds moeilijker werd om geld te krijgen voor onze analyses. Men geloofde niet meer in dit soort onderzoek, langzaamaan sijpelde de energie steeds meer weg.
In 2010 deden we een meta-analyse voor ADHD, waar alweer niets uitkwam. Ik heb me er toen hard voor gemaakt om die data niet te publiceren. Ik wilde voorkomen dat het veld verder gedeprimeerd zou raken en geld krijgen nog moeilijker zou worden. Toen ik in 2012 professor werd, heb ik in mijn oratie gewaarschuwd dat we de verkeerde kant op gingen als we niet investeerden in het onderzoek naar de erfelijkheid van psychiatrische aandoeningen.
‘ Met een klein consortium zouden we het nooit redden, we moesten nog veel groter worden’
Tachtigduizend
Toch begon het tij uiteindelijk te keren. Schizofrenie-onderzoekers hadden een grote studie uitgevoerd met 35 duizend mensen met en 45 duizend mensen zonder schizofrenie. Ze vonden meer dan honderd genetische varianten voor schizofrenie. Ik hoorde er in 2013 over op het World Congress of Psychiatric Genetics. We waren opgelucht en enthousiast. Dus zo groot moest het onderzoek zijn om iets te vinden.
In 2017 kregen we voor het eerst ook positieve resultaten uit ons eigen onderzoek naar ADHD. Met het Psychiatric Genomics Consortium hadden we materiaal van zesduizend mensen met ADHD verzameld, wat onvoldoende was, maar vanuit Denenmarken konden we extra mensen insluiten. Daar mogen onderzoekers DNA isoleren uit het hielprikje dat iedere baby krijgt. Doordat de informatie van de hielprik gekoppeld wordt aan landelijke patiëntenregistraties, konden ze in één keer veertienduizend personen met ADHD voor ons onderzoek aandragen. Daarmee kwamen we op twintigduizend deelnemers met en 35 duizend zonder ADHD uit, en dat bleek voldoende om de eerste twaalf genetische varianten voor ADHD te identificeren.
Ik weet niet eens meer hoe ik die resultaten onder ogen kreeg, ik zat niet in de groep die de analyses uitvoerde. Maar ik herinner me nog goed dat ik ervan hoorde. Een groot moment! Eindelijk konden we genen vinden die een rol speelden bij het ontwikkelen van ADHD, en begonnen we de mechanismen te begrijpen. In 2019 publiceerden we de studie1 waarin we voor het eerst genetische varianten beschreven die bijdragen aan ADHD.
Moed houden
Ik ben er altijd van overtuigd gebleven dat het onderzoek resultaat kon opleveren, maar het was niet altijd makkelijk om de moed erin te houden. Als je uit individuele analyses geen significante bevindingen kunt halen, dan probeer je op een andere manier zinvolle uitspraken over je data te doen. Wij deden dat door alle genetische studies over ADHD bij elkaar te voegen. Zo konden we iets over de biologische processen zeggen die bij ADHD betrokken zijn. Uit ons onderzoek bleek dat de uitgroei van hersencellen bij ADHD een beetje anders verloopt. Dat hebben we nu ook op andere manieren bevestigd.
Sinds de publicatie in 2019 groeien we als vakgebied. Intussen ben ik een van de twee leiders van de ADHD werkgroep van de Psychiatric Genomics Consortium. Waar we eerst twaalf plekken op het genoom vonden die met ADHD te maken hebben, vinden we in een tweede studie al 27 plekken. En uit voorlopige analyses weten we dat het er in 2022 meer dan honderd zullen zijn. Nu gaat het snel, het ene resultaat jaagt het andere aan. Het veld zit vol energie. En hoe ik het heb volgehouden toen het gedurende zo’n tien jaar moeizaam ging? Misschien dat het helpt dat ik wat introvert ben en misschien daardoor ook wat evenwichtiger en gelijkmatiger. En ik wist dat het uiteindelijk zou moeten lukken.’
- Demontis, D. …. Neale ,B.M. (2019). Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. Jan;51(1):63-75. doi: 10.1038/s41588-018-0269-7. Epub 2018 Nov 26. PMID: 30478444; PMCID: PMC6481311.
Beeld: Stijn Rademaker
