Het syndroom van Noonan

Het Noonansyndroom (NS) behoort tot de zeldzame aandoeningen en kent een genetische oorsprong. In vergelijking met veel andere genetische aandoeningen is de geschatte incidentie met 1 op de 1000 tot 2500 geboortes echter relatief hoog (de incidentie van het veel bekendere Downsyndroom is bijvoorbeeld ongeveer 1 op de 1000) . Het syndroom werd voor het eerst als een aparte entiteit herkend en beschreven door de Amerikaanse kindercardioloog Jacqueline Anne Noonan (1968). NS is een multisys-teemaandoening, waarbij vanaf de babytijd aandoeningen in diverse orgaansystemen kunnen optreden. Zowel medische als cognitieve problemen variëren sterk in ernst, maar lijken doorgaans sterker aanwezig tijdens de jeugd. De meeste volwassenen met NS kunnen zelfstandig functioneren. Mits de aan het syndroom gerelateerde aangeboren hartafwijkingen (50-80% van de patiënten) niet tot complicaties leiden, is de levensverwachting normaal.

Voor het stellen van de diagnose, dat nog altijd primair gebeurt op klinische gronden, wordt gebruik gemaakt van een scoringssysteem gebaseerd op uiterlijke kenmerken (Van der Burgt et al., 1994). De belangrijkste daarvan zijn (1) karakteristieke gelaatstrekken, waaronder laag ingeplante en iets naar achteren gedraaide oren, hangende oogleden, een driehoekige vorm van het gezicht en een brede hals, (2) aangeboren hartafwijkingen en (3) groeiproblemen en een geringe eindlengte. Wanneer wordt voldaan aan de voorwaarden voor aanwezigheid van voldoende primaire en/of secundaire kenmerken, kan de diagnose definitief worden vastgesteld.

In de vroege jeugd treden vaak voedingsproblemen op en de ontwikkeling van taal en motoriek verloopt veelal vertraagd. De intelligentie is gemiddeld gezien licht verlaagd en ongeveer de helft van de kinderen met NS volgt speciaal onderwijs (Wingbermühle et al., 2009). De variatie in uiterlijke verschijning en in ontwikkelingsniveau is groot. De uiterlijke kenmerken zijn in de volwassenheid vaak minder uitgesproken en zichtbaar dan in de jeugd.

De meeste gevallen van NS ontstaan op basis van een spontane, nieuwe (de novo) mutatie. Overerving volgt een autosomaal dominant patroon: zowel mannen als vrouwen zijn ontvankelijk en ieder kind van iemand met NS heeft 50% kans om de aandoening ook te hebben. Bij ongeveer 75% van de patiënten met de klinische diagnose NS kan inmiddels via moleculair onderzoek een afwijking worden vastgesteld in één van de tot nu toe bekende tien ‘Noonan-genen’. De meest voorkomende daarvan is een genetische mutatie in het PTPN-11-gen (12q24.1), op de lange arm van chromosoom 12 (Van der Burgt et al., 1994). Bij ongeveer de helft van de patiënten met NS wordt in dit gen een mutatie aangetroffen. Alle betrokken mutaties bevinden zich in genen die coderen voor eiwitten in de ras-mitogen activated protein kinase (Ras-mapk) pathway, een signaalketen die betrokken is bij de regulatie van ontwikkelingsprocessen, waaronder groei en migratie van celweefsel (Tartaglia, Gelb & Zenker, 2011). Bij ongeveer een kwart van de mensen bij wie de klinische diagnose is gesteld, is geen sprake van een afwijking in een van de tot nu toe betrokken genen, wat inhoudt dat er nog andere oorzakelijke mutaties zullen bestaan.

Met het oog op de differentiële diagnostiek zijn er enkele syndromen te onderscheiden die pathogenetische overeenkomsten hebben met NS. Voorbeelden zijn het cardio-facio-cutaansyndroom, het costellosyndroom, neurofibromatose type 1, het Leopard-syndroom en het Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Deze aandoeningen zijn alle gerelateerd aan genafwijkingen binnen de genoemde Ras-MAPK-pathway. Anderzijds zijn er ook aandoeningen die een heel ander genotype kennen, maar wel fenotypische overeenkomsten hebben met NS. Voorbeelden hiervan zijn het Turnersyndroom en het Syndroom van Williams. Vóór de definiëring door Jacqueline Noonan werd NS nogal eens aangeduid als het male Turner syndrome; het gaat bij het Turnersyndroom echter om een afwijking van de geslachtschromosomen, terwijl hiervan bij NS geen sprake is.

Over de informatieverwerking en het welzijn van mensen met NS is de beschikbare informatie beperkt; het meeste onderzoek richt zich op genetische aspecten en op somatische complicaties die kunnen optreden bij deze aandoening. Hartafwijkingen komen veelvuldig voor bij NS. Hoewel het meestal gaat om milde aandoeningen, zouden op basis hiervan cognitieve problemen verwacht kunnen worden, als gevolg van doorbloedingsproblemen van de hersenen. Ook op grond van de disregulatie van de hierboven beschreven Ras-MAPK-signaaltransductie zijn er aanwijzingen dat de ontwikkeling van de hersenen en van de cognitieve functies van mensen met NS anders kunnen verlopen. Een lagere intelligentie en verminderde zelfredzaamheid zijn eerder in verband gebracht met veranderingen in de werking van deze pathway (bijv. Pierpont et al., 2010). Er zijn enkele studies die ontwikkelingsproblemen en leerproblemen bij kinderen met NS rapporteren. In deze studies wordt vaak melding gemaakt van observaties die wijzen op problemen in de sociale vaardigheid en in het benoemen en uiten van gevoelens (Verhoeven et al., 2004; 2008).

We zullen nu eerst ingaan op de belangrijkste conclusies uit literatuuronderzoek naar het neuropsychologisch functioneren bij kinderen met NS. Vervolgens doen we verslag van twee gecontroleerde groepsstudies, die het cognitief en sociaal-emotioneel functioneren bij volwassenen met NS in kaart brachten.

Leerproblemen bij kinderen met NS

Hoewel het Noonansyndroom relatief veel voorkomt en er vaker dan gemiddeld speciaal onderwijs wordt ingezet bij kinderen met deze aandoening, is er nog weinig systematisch onderzoek gedaan naar de aard van de leermoeilijkheden. De meeste publicaties betreffen gevalsbeschrijvingen of kleine groepsstudies bij kinderen en adolescenten met NS. Veel van deze studies kennen methodologische zwakten, zoals het ontbreken van een controlegroep en het gebruik van een weinig gedifferentieerd instrumentarium (veelal beperkt tot de WISC-R in combinatie met één of enkele vragenlijsten gericht op probleemgedrag). Hoewel hierdoor de validiteit en generaliseerbaarheid van de bevindingen beperkt worden, kan voorzichtig gesteld worden dat het cognitief profiel van kinderen en adolescenten met NS gekenmerkt wordt door gespreide, maar gemiddeld licht verlaagde intellectuele capaciteiten, een vertraagde ontwikkeling van taalfuncties en motoriek, afwijkingen in de aandachtsfuncties en enige problemen in de ontwikkeling van plannings- en organisatievaardigheden. Daarnaast zijn er aanwijzingen voor een vertraagde sociaal-emotionele ontwikkeling en problemen in de communicatie van emoties. Er wordt een verhoogd risico op gedragsproblemen opgemerkt, waarbij naast de genoemde sociale problemen ook impulsiviteit en stemmingswisselingen worden genoemd (Wingbermühle et al., 2009).

De verschillende studies wijzen op een grote variatie in de cognitieve vaardigheden en het dagelijks functioneren. Er kan dan ook niet gesproken worden van één specifiek profiel op het gebied van de leerontwikkeling. Hieruit vloeit voort dat het bij patiënten met NS van belang is individueel neuropsychologisch onderzoek in te zetten op sleutelmomenten in de schoolcarrière of bij ervaren problemen in de cognitieve of persoonlijke ontwikkeling van patiënten met NS.

Cognitief functioneren bij volwassenen met NS

Op de polikliniek van het Topklinisch Centrum voor Neuropsychiatrie van Vincent van Gogh, een ggz-instelling in Venray, werd in de afgelopen jaren uitgebreid en gecontroleerd onderzoek gedaan naar de informatie¬verwerking van volwassenen met NS. Patiënten vanaf 16 jaar met een klinische diagnose NS werden door de afdeling klinische genetica van Radboudumc te Nijmegen verwezen voor neuropsychologisch onderzoek. Daarnaast werd een controlegroep opgenomen, bestaande uit vrijwilligers geworven via het netwerk van bij de dataverzameling betrokken onderzoekers. Zij werden geselecteerd op opleidingsniveau en op afwezigheid van een gekende genetische aandoening, een neurologische ziekte en/of actuele psychiatrische aandoeningen.

Het cognitief functioneren van 42 patiënten met NS en 42 op leeftijd, geslacht en opleidingsniveau gematchte controleproefpersonen werd beschreven aan de hand van zes veelgebruikte neuropsychologische tests. Naast de intellectuele capaciteiten (WAIS-III TIQ; Wechsler, 2005) en NLV-IQ; Schmand, Lindeboom & Van Harskamp, 1992)) werd het functioneren op de volgende domeinen in kaart gebracht: verwerkingssnelheid (WAIS-III Symbool-Substitutie-Coderen en gemiddelde tijd kaart I en II Stroop Kleur Woord Test (Stroop (1935); Schmand, Houx & De Koning, 2003)), werkgeheugen (WAIS-III Cijferreeksen en WAIS-III Symbool Zoeken), inprenting en uitgestelde herinnering van verbaal en visueel materiaal (15-Woordentest (Van der Elst et al., 2005) en Complexe Figuur van Rey (1964)), executieve functies (interferentie Stroop Kleur Woord Test en Tower of London (Ganzevles, De Geus & Wester, 1994; Shallice, 1982)) en visuoconstructieve vermogens (kopie Complexe Figuur van Rey; zie Figuur 1).

De resultaten van de patiënten werden in eerste instantie vergeleken met die van de controledeelnemers. In tweede instantie werden de prestaties van alle participanten vergeleken met beschikbare normatieve waarden. Patiënten met NS bleken in vergelijking met de controleproefpersonen alleen significant lager te presteren op het domein verwerkingssnelheid (F(1,82)=5.15, p<0.05, ηp2=0.059). Het verschil op dit domein werd name veroorzaakt door lagere scores op de Stroop Kleur Woord Test, een taak die geen motorische handelingen vereist (t(82)=2.81, p<0.01, d=0.61). Met betrekking tot de geheugenfuncties viel op dat de prestatie van de patiëntgroep juist iets beter was dan die van de controlegroep op het domein uitgestelde herinnering (F(1,82)=4.80, p<0.05, ηp2=0.055).

Naast het bepalen van de statistische significantie is ook de klinische relevantie onderzocht door de prestaties van de patiëntgroep (en de controles) te vergelijken met beschikbare normwaarden van de gebruikte neuropsychologische tests. Een prestatie werd als ‘afwijkend’ geclassificeerd wanneer deze meer dan 1,5 standaarddeviatie beneden het normatieve gemiddelde lag. In de groep patiënten met NS bleek de proportie afwijkingen op twee van de drie afgenomen snelheidstests significant hoger dan in de controlegroep. In vergelijking met de normgegevens kwam echter in beide groepen een groot aantal afwijkende prestaties naar voren. Deze bevinding benadrukt het belang van een specifieke, gematchte controlegroep bij dit type onderzoek, om overschatting van de aanwezigheid van cognitieve stoornissen bij patiënten met een lagere intelligentie te voorkomen.

Aanvullend op de beschreven objectieve maten voor het cognitief functioneren werden de subjectieve ervaring van cognitieve klachten en het algemene klachtenniveau onderzocht met behulp van de dex-vragenlijst uit de testbatterij Behavioural Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BADS; Wilson et al., 1996) en de schalen Psychoneuroticisme en Insufficiëntie van Denken en Handelen uit de Symptom Checklist (SCL-90-R; Arrindell & Ettema, 2003). Een voorbeeld van een stelling uit de DEX-vragenlijst is: ‘Ik heb problemen met vooruitdenken of met plannen maken voor de toekomst’ (nooit tot heel vaak, vijfpuntsschaal). Een voorbeeld van een symptoom dat valt binnen de schaal Insufficiëntie van Denken en Handelen uit de SCL-90 is: ‘Je moeilijk kunnen concentreren’ (mate waarin hierin belemmeringen worden ervaren worden aangegeven op een vijfpuntsschaal).

Ten aanzien van het algemene klachtenniveau (Psychoneuroticisme) werden geen verschillen gevonden tussen de twee groepen, maar patiënten met NS rapporteerden wel meer klachten van cognitieve aard dan de controleproefpersonen (DEX: t(70.6)=2.25, p<0.05, d=0.50) en Insufficiëntie van Denken en Handelen: t(66.9)=2.52, p<0.05, d=0.55).

Samengevat werd bij de beschreven groep volwassenen met NS een lagere verwerkingssnelheid gevonden, terwijl prestaties op andere domeinen niet afweken van die van de controlegroep. De patiënten rapporteerden daarnaast meer subjectieve cognitieve klachten (zie voor een uitgebreide beschrijving van deze studie Wingbermühle et al., 2012a).

Sociaal-emotioneel functioneren bij volwassenen met NS

Zoals genoemd zijn er anekdotische aanwijzingen voor specifieke problemen in de sociaal-emotionele ontwikkeling van patiënten met NS (bijv. Lee et al., 2005; Sarimski et al., 2000). Het domein van de affectieve informatieverwerking werd daarom apart onderzocht, opnieuw bij een groep volwassenen met NS en bij een controlegroep. Voorafgaand aan de beschrijving van de bevindingen wordt eerst de definitie van dit cognitieve domein nader toegelicht.

Het begrip affectieve informatieverwerking wordt wel gehanteerd als een verzamelnaam voor de cognitieve verwerking van alle soorten emotionele informatie, zowel met betrekking tot intrapersoonlijke situaties als in interpersoonlijke (sociale) situaties. Sociale cognitie kan beschouwd worden als onderdeel van dit brede begrip en heeft primair betrekking op de laatstgenoemde situaties waarin het gaat om de mentale verwerking van emoties in intermenselijke relaties (bijv. Adolphs, 2009). Intacte sociaal cognitieve processen zijn van belang voor een succesvolle aanpassing aan de sociale omgeving. Onder het paraplubegrip sociale cognitie valt onder meer de Theory of Mind, de vaardigheid om het perspectief van anderen in te kunnen nemen om hun gedrag te kunnen begrijpen en voorspellen (Frith & Frith, 2003). Ook het interpreteren van lichaamstaal en het herkennen van emoties in gezichtsuitdrukkingen van anderen zijn voorbeelden van affectieve processen in een interpersoonlijke context.

Het kunnen herkennen, benoemen en verklaren van eigen emoties kan gezien worden als een intrapersoonlijk affectief proces. Wanneer hierin problemen optreden, wordt gesproken van alexithymie. Dit concept werd geïntroduceerd door Sifneos (1973) als ‘het ontbreken van woorden voor emoties’. Het stamt oorspronkelijk uit de psychodynamische traditie en werd aanvankelijk voornamelijk onderzocht bij patiënten met psychosomatische stoornissen. Alexithymie komt bij circa 10% van de bevolking voor, vormt een belemmering voor effectieve emotieregulatie en vergroot het risico op lichamelijke klachten en psychopathologie, waaronder angst- en stemmingsstoornissen (Wingbermühle et al., 2012b).

Binnen een neuropsychologisch referentiekader kan alexithymie worden beschouwd als een affectief informatieverwerkingsprobleem, waarbij meerdere hersenstructuren (en mogelijk meerdere netwerken) betrokken zijn (zie Box 1: Alexithymie in de hersenen). Alexithymie kan waarschijnlijk het beste begrepen worden als een multifactorieel bepaald construct, waarbij een ontwikkelingsparadigma dat gebruik maakt van gecombineerde neurobiologische, neuropsychologische en leertheoretische inzichten behulpzaam kan zijn om tot een beter begrip te komen.

De affectieve informatieverwerking werd bij een groep van 40 volwassenen met NS en 40 controleproefpersonen onderzocht door vergelijking van bevindingen op een emotieherkenningstest en op twee verschillende alexithymievragenlijsten. Tevens werd aan de hand van een vragenlijst voor interpersoonlijk gedrag bekeken in hoeverre sociaal gedrag optrad en of dit gepaard ging met spanningen.

Om de herkenning van emoties bij anderen in kaart te brengen, werd gebruik gemaakt van de Emotion Recognition Task (ERT), een geautomatiseerd onderzoeksparadigma voor de herkenning van de zes basisemoties in gezichtsuitdrukkingen (Kessels et al., 2014). De emoties boosheid, walging, angst, blijdschap, verdriet en verrassing worden in deze taak nagebootst door acteurs en in korte videoclips met een toenemende intensiteit (20-100%) gepresenteerd. De ERT is gevalideerd bij diverse patiëntgroepen.

De patiënten met NS bleken op de ert iets slechter te presteren dan de controlegroep (F(1,78)=4.52, p<0.05, ηp2=0.05). Er was echter geen sprake van interacties tussen de groepen en er was geen sprake van selectieve uitval op één of een beperkt aantal emoties. Er kan derhalve geconcludeerd dat de herkenning van emoties bij anderen kwalitatief niet wezenlijk anders verliep bij de patiënten (zie Figuur 2).

Het vermogen om eigen gevoelens te ervaren, onderscheiden en benoemen werd beoordeeld op basis van twee veel gebruikte en uitgebreid gevalideerde zelfrapportagevragenlijsten, de Toronto Alexithymia Scale (TAS-20; Bagby, Parker & Taylor, 1994) en de Bermond-Vorst Alexithymia Questionnaire (BVAQ; Vorst & Bermond, 2001). Bij beide vragenlijsten wordt de respondent gevraagd om de toepasselijkheid van uitspraken over alexithyme kenmerken op een vijfpuntsschaal aan te geven (bijvoorbeeld: ‘Wanneer ik van streek ben, weet ik niet of ik verdrietig, bang of boos ben’; item uit de TAS-20).

De patiënten met NS behaalden significant hogere scores op de totaalscore van de TAS-20 (F(1,76)=4.65, p<0.05, d=0.49). Op de zogenoemde cognitieve component van de BVAQ, bestaande uit de samengestelde scores op de factoren Identificeren, Verbaliseren en Analyseren van eigen emoties, bleek eveneens sprake van een significant verschil, waarbij opnieuw de patiëntgroep meer alexithyme kenmerken rapporteerde (F(1,76)=4.37, p<0.05, d=0.47) dan de controlegroep. Dit verschil werd met name veroorzaakt door problemen met verbaliseren (F(1,76)=4.80, p<0.05). Ten slotte bleek uit de Schaal voor Interpersoonlijk Gedrag (SIG) dat de groep met NS in sociale situaties hogere stressniveaus beleefde (F(1,75)=8.08, p<0.01, d=0.65), terwijl de frequentie van het aangaan van sociaal gedrag niet verschilde van die van de controleproefpersonen.

Voor de eerder bij NS geobserveerde sociaal-emotionele problemen werd in de hierboven beschreven studie (zie voor een uitgebreide beschrijving Wingbermühle et al., 2012c) bevestiging gevonden. De volwassenen met NS rapporteerden meer alexithyme kenmerken dan de controleproefpersonen, waarbij zij vooral problemen met het verwoorden van hun eigen gevoelens aangaven. Het herkennen van emoties bij anderen verliep niet wezenlijk anders, maar in sociale situaties werd door de patiënten wel meer stress ervaren.

Conclusie en aanbevelingen

Concluderend kan gesteld worden dat de beschikbare studies bij kinderen en adolescenten met NS suggereren dat hun neuropsychologisch profiel gekenmerkt wordt door een vertraagde ontwikkeling, aandachts- en planningsproblemen en sociaal-emotionele problemen. In de beschreven empirische studies werden voor het eerst alle cognitieve functies onderzocht bij een groep volwassenen met NS en de resultaten werden vergeleken met die van een qua leeftijd, geslacht en opleidingsniveau overeenkomende controlegroep. Een verminderde verwerkingssnelheid en problemen in de affectieve informatieverwerking konden hierbij worden geobjectiveerd. De volwassen patiënten bleken tevens cognitieve klachten te ervaren.

Voor de gerapporteerde problemen in de affectieve informatieverwerking en de achterblijvende mentale snelheid bij volwassenen met NS kunnen verklaringen van genetische, somatische, cognitieve en psychosociale aard worden aangedragen. Mogelijk is er sprake van een veranderde aanleg of functie van de hersenen als direct gevolg van de genetische afwijking, maar ook de veel voorkomende congenitale hartaandoeningen kunnen cognitieve complicaties met zich meebrengen. Verder is aannemelijk dat de ontwikkelingsgeschiedenis een rol speelt, zeker met betrekking tot sociaal-cognitieve problemen. Een meerderheid van de kinderen met NS is tijdens de jeugd gepest en daarnaast is er, vanwege syndroomgebonden somatische problematiek, vaak sprake van frequent ziekenhuisbezoek vanaf de vroege jeugd. Het is goed denkbaar dat deze factoren de sociaal-emotionele ontwikkeling negatief beïnvloeden. Het sociaal-cognitieve profiel zou dan niet specifiek zijn voor NS, maar (deels) samenvallen met dat van genetische aandoeningen met een overlappend fenotype.

De geschetste bevindingen onderstrepen het belang van individueel neuropsychologisch onderzoek op verschillende momenten in de ontwikkeling van patiënten met NS. In het bijzonder de domeinen snelheid van informatieverwerking en affectieve informatieverwerking verdienen extra aandacht, zowel in diagnostisch onderzoek in dienst van de patiëntenzorg als in toekomstig wetenschappelijk onderzoek. Gecontroleerd onderzoek bij zeldzame aandoeningen zou bij voorkeur gebaseerd moeten zijn op een ontwikkelingsmodel waarin genetische, somatische en contextuele variabelen worden opgenomen, met als doel inzicht te krijgen in hun bijdrage aan de ontwikkeling van cognitie en gedrag. Naast het opnemen van gezonde en op relevante kenmerken vergelijkbare controlegroepen kan het interessant zijn om controlegroepen te includeren van patiënten met genetische aandoeningen met overlappende genotypische of fenotypische kenmerken, om na te gaan in hoeverre de hier gepresenteerde uitkomsten specifiek zijn voor NS.

Alexithyme kenmerken, zoals gevonden bij patiënten met NS, kunnen een belemmering vormen in medische en psychologische zorgtrajecten. Er zijn nog maar weinig effectstudies uitgevoerd naar de behandelmogelijkheden van alexithymie, maar er is enige evidentie dat psycho-educatie en elementen uit theory-of-mind-trainingen zoals het bevorderen van imaginatie en het oefenen met het verbaliseren van emoties kunnen helpen. Hetzelfde geldt voor psychotherapeutische technieken gericht op het verbeteren van copingvaardigheden, in het bijzonder het stimuleren van reappraisal als methode om emoties te interpreteren (Taylor & Bagby, 2012).

In het algemeen kunnen psychologen, artsen en andere zorgverleners patiënten behulpzaam zijn door hen te helpen verwoorden wat zij ervaren en rekening te houden met een trager tempo van informatieverwerking (zie ook Box 2: Klinische richtlijn). Ten aanzien van de mentale traagheid kunnen, tot besluit, technieken ter bevordering van time management en goal management worden ingezet en verdient het aanbeveling omgevingseisen zoveel mogelijk af te stemmen op het persoonlijk tempo van de patiënt.

Summary Noonan Syndrome: cognitive and affective functioning E. Wingbermühle, R. Kessels & J. Egger

Noonan syndrome (NS) is a genetic disorder, characterised by short stature, distinctive facial appearance, congenital heart defects and developmental delay. Although intelligence levels are only slightly lowered, about half of the children with NS have special educational needs. Studies on information processing in NS suggest diffuse cognitive problems and impairments in social competences in childhood. Two case-control studies on cognition and affective information processing in adults with NS are presented here. A lowered speed of information processing was demonstrated in adults with NS, as well as limited expression of one’s own emotions, combined with higher stress levels in social interactions. No impairments were found in the other traditional neuropsychological domains, compared with matched controls. Some recommendations regarding neuropsychological assessment and clinical guidance of NS are discussed.

Literatuur

Adolphs, R. (2009). The social brain: Neural basis of social knowledge. Annual Review of Psychology, 60, 693-716.
Arrindell, W.A. & Ettema, J.H.M. (2003). SCL-90: Handleiding bij een multidimensionele psychopathologie-indicator. Lisse: Swets & Zeitlinger.
Bagby, R.M., Parker, J.D.A & Taylor, G.J. (1994). The Twenty-item Toronto Alexithymia Scale-I: Item selection and cross-validation of the factor structure. Journal of Psychosomatic Research, 38, 23-32.
Frith, U. & Frith, C.D. (2003). Development and neurophysiology ofmentalizing. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 358, 1431-1459.
Ganzevles, P.G.J., De Geus, B.W.J. & Wester, A.J. (1994). Cognitieve en gedragsaspecten bij het syndroom van Korsakow: Een onderzoek naar het eff ect van een speciale afdeling voor
Korsakowpatiënten binnen het APZ. Tijdschrift voor Alcohol, Drugs en Andere Psychotrope Stoff en, 20, 21-31.
Kessels, R.P.C., Montagne, B., Hendriks, A.W., Perrett, D.I & De Haan, E.H.F. (2014). Assessment of perception of morphed facial expressions using the Emotion Recognition Task:
Normative data from healthy participants aged 8-75. Journal of Neuropsychology, 8, 75-93.
Lee, D.A., Portnoy, S., Hill, P., Gillberg, C. & Patton, M.A. (2005). Psychological profi le of children with Noonan syndrome. Developmental Medicine and Child Neurology, 47, 35-38.
Noonan, J.A. (1968). Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. American Journal of Diseases of Children, 116, 373-380.
Noonan Syndrome Guideline Development Group, The (2010). Noonan Syndrome Clinical Management Guidelines. Dyscerne, University of Manchester (Nederlandse vertaling: Martens & Croonen, Radboud UMC Nijmegen).
Pierpont, E.I., Pierpont M.E., Mendelsohn, N.J., Roberts, A.E., Tworog-Dube et al. (2010). Eff ects of germline mutations in the Ras/MAPK signalling pathway on adaptive behavior: Cardiofaciocutaneous syndrome and Noonan syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 152A, 591-600.
Rey, A. (1964). L’Examen clinique en psychologie. Paris, France: Presses Universitaires de France.
Sarimski, K. (2000). Developmental and behavioural phenotype in Noonan syndrome. Genetic Counseling, 11, 383-390.
Schmand, B., Houx, P. & De Koning, I. (2003). Normen voor Stroop kleur-woord tests, Trail Making test en Story Recall van de Rivermead Behavioural Memory Test. Amsterdam: niP-sectie Neuropsychologie.
Schmand, B., Lindeboom, J. & Van Harskamp, F. (1992). Nederlandse Leestest voor Volwassenen: Handleiding. Lisse: Swets & Zeitlinger.
Shallice, T. (1982). Specifi c impairments of planning. Philosophical Transactions of the Royal Society of London, 298B, 199-209.
Sifneos, P.E. (1973). The prevalence of ‘alexithymic’ characteristics in psychosomatic patients. Psychotherapy and Psychosomatics, 22, 255-262.
Stroop, J.E. (1935). Studies of interference in serial verbal reactions. Journal of Experimental Psychology, 18, 643-662.
Tartaglia, M., Gelb, B.D. & Zenker, M. (2011). Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 25, 161-179.
Taylor, G.J. & Bagby, R.M. (2012). The alexithymia personality dimension. In: T.A. Widiger (Ed.), The Oxford Handbook of Personality Disorders (pp. 648-673). New York: Oxford University Press.
Van der Burgt, I., Berends, E., Lommen, E., van Beersum, S., Hamel, B. & Mariman, E. (1994). Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan syndrome. American Journal of Medical Genetics, 53, 187-191.
Van der Elst, W., Van Boxtel, M.P., Van Breukelen, G.J. & Jolles, J. (2005). Rey’s verbal learning test: Normative data for 1855 healthy participants aged 24-81 years and the infl uence of age, sex, education, and mode of presentation. Journal of the International Neuropsychological Society, 11, 290-
Verhoeven, W.M.A., Hendrikx, J.L.M., Doorakkers, M.C., Egger, J.I.M., Van der Burgt, I. & Tuinier, S. (2004). Alexithymia in Noonan syndrome. Genetic Counseling, 15, 47-52.
Verhoeven, W.M.A., Wingbermühle, E., Egger, J.I.M., Van der Burgt, I. & Tuinier, S. (2008). Noonan syndrome: Psychological and psychiatric aspects. American Journal of Medical Genetics 146A, 191-196.
Vorst, H.C.M. & Bermond, B. (2001). Validity and reliability of the Bermond- Vorst Alexithymia Questionnaire. Personality and Individual Diff erences, 30, 413-434.
Wechsler, D. (2005). WAIS-III Nederlandstalige bewerking: Technische handleiding. Amsterdam: Harcourt Test Publishers.
Wilson, B.A., Alderman, N., Burgess, P.W., Emslie, H. & Evans, J.J. (1996). Behavioural Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BaDs). Bury St. Edmunds, UK: Thames Valley Test Company.
Wingbermühle, E., Egger, J.I.M., Van der Burgt, I. & Verhoeven, W.M.A. (2009). Neuropsychological and behavioral aspects of Noonan syndrome. Hormone Research, 72 (Suppl. 2), 15-23.
Wingbermühle, E., Egger, J.I.M., Verhoeven, W.M.A., Van der Burgt, I. & Kessels, R.P.C. (2012c). Aff ective functioning and social cognition in
Noonan syndrome. Psychological Medicine, 11, 1-8.
Wingbermühle, E., Roelofs, R.L., Van der Burgt, I., Souren, P.M., Verhoeven, W.M.A. et al. (2012a). Cognitive functioning of adults with Noonan syndrome: A case-control study. Genes, Brain & Behavior, 11, 785-793.
Wingbermühle, E., Theunissen, H., Verhoeven, W.M.A., Kessels, R.P.C. & Egger, J.I.M. (2012b). The neurocognition of alexithymia: Evidence from neuropsychological and neuroimaging studies. Acta Neuropsychiatrica, 24, 67-80.

Dit artikel is gebaseerd op het proefschrift Cognition and emotion in adults with Noonan syndrome: A neuropsychological perspective, waarop Ellen Wingbermühle op 14 februari 2013 promoveerde aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Zij is ook contactpersoon aangaande dit artikel. De auteurs bedanken prof. dr. Willem M.A. Verhoeven (derde promotor) en dr. Ineke van der Burgt (copromotor) voor hun bijdragen.